3.4. Ocena pacjentów, u których po szczepieniu wystąpiły nieprawidłowości w EKG

Po szczepieniu w badaniu EKG stwierdzono, że spośród 301 pacjentów 247 (82,06 proc.) miało prawidłowy rytm zatokowy, natomiast nieprawidłowy wynik EKG odnotowano u 54 pacjentów (17,94 proc.) (tab. 4). Najczęstszym nieprawidłowym wynikiem EKG był rytm zatokowy z arytmią zatokową (7,31 proc.), następnie tachykardia zatokowa (6,64 proc.) i bradykardia zatokowa (1,33 proc.). Spośród dwóch pacjentów z nieprawidłowym rytmem, u jednego stwierdzono rytm ucieczkowy węzłowy, a u jednego ektopowy rytm przedsionkowy. Arytmię obserwowano jako przedwczesne skurcze komorowe u dwóch pacjentów (0,66 proc.), a u trzech (1 proc.) przedwczesne skurcze przedsionkowe. W jednym przypadku (0,33 proc.) stwierdzono dif- fuzję uniesienia ST z depresją PR.

Tabela 4. Wynik badania elektrokardiograficznego po szczepieniu drugą dawką.

Dane zostały przedstawione w procentach (proc.):

PAC - przedwczesny skurcz przedsionkowy;

PVC - przedwczesny skurcz komorowy.

3.5. Ocena pacjentów z seryjnymi wynikami badań echokardiograficznych

Wszyscy uczestnicy przeszli kontrolne badanie echokardiograficzne w linii podstawowej, dniu 3, dniu 7 i dniu 14 (opcjonalnie). Nie było istotnych różnic między wynikami echokardiograficznymi według dnia badania, jak pokazano w Tabeli 5.

Tabela 5. Porównanie funkcji serca w dniu badania podstawowego (D0), dzień 3 po drugiej dawce szczepionki (D3) i dzień 7 po drugiej dawce szczepionki (D7).

*Dane przedstawiono jako średnie ± odchylenia standardowe, p-wartości odpowiadają sparowanym testom t,

a' - a', late (atrial) diastolic mitral annular velocity [Późnorozkurczowa (przedsionkowa) prędkość pierścienia mitralnego];

e' - early diastolic mitral annular velocity (wczesnorozkurczowa prędkość pierścienia mitralnego);

E/e' – ratio of peak early mitral inflow velocity to early diastolic mitral annular velocity (Stosunek szczytowej prędkości wczesnego napływu mitralnego do prędkości wczesnego rozkurczu pierścienia mitralnego);

IVSD - Interventricular septal end diastole (Rozkurcz końcowy przegrody międzykomorowej);

LVEF – left ventricular ejection fraction (Frakcja wyrzutowa lewej komory);

LVIDS - Left ventricular internal diameter end systole (Wewnętrzna średnica lewej komory pod koniec skurczu);

LVIDd - Left ventricular internal diameter end diastole (Wewnętrzna średnica lewej komory pod koniec rozkurczu);

LVPWd - Left ven- tricular posterior wall end diastole (Tylna ściana lewej żyły pod koniec rozkurczu);

MV - mitral valve (zastawka mitralna),

Dyskusja

Omawiane w tym artykule prospektywne badanie kohortowe koncentruje się na skutkach szczepienia preparatem BNT162b2 mRNA na układ sercowo-naczyniowy. Immunizacja przeciwko zakażeniu COVID-19 za pomocą szczepionek mRNA jest nową technologią/^[19]

10 maja 2021 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków [Food and Drug Administration (FDA)] rozszerzyła stosowanie szczepionki Pfizer/BioNTech o młodzież w wieku 1215 lat.^[20]

W okresie tzw. pandemii COVID-19 szczególne obawy budzi ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po iniekcji szczepionki mRNA, zwłaszcza u młodzieży płci męskiej. W lipcu 2021 roku Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (Centers for Disease Control and Prevention - CDC)  poinformowało o związku między szczepionkami COVID-19 mRNA a podejrzanymi przypadkami zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia.

Odsetek zachorowań na zapalenie mięśnia sercowego/zapalenie osierdzia po szczepionce COVID-19 mRNA wynosił zaledwie 12,6 przypadków na milion wstrzykniętych drugich dawek szczepionki mRNA wśród osób w wieku 12-39 lat.^[8,14] W przeciwieństwie do powyższych danych, w naszym badaniu stwierdzono: jeden przypadek zapalenia mięśnia sercowego, cztery przypadki subklinicznego zapalenia mięśnia sercowego i dwa przypadki zapalenia osierdzia wśród 301 uczestników, jednakże każdy przypadek miał łagodne objawy.

Częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego/zapalenia osierdzia w naszym badaniu może być większa niż w innych badaniach ze względu na protokół badania, który wymagał oznaczenia wyjściowego stężenia troponiny-T, CK-MB, EKG i echokardiografii przed szczepieniem. Dwa retrospektywne badania z Izraela^[8,9] wykazały nieco inną częstość występowania tych jednostek nozologicznych w porównaniu z danymi CDC, co może wynikać z różnych metod zbierania danych i odmiennych kryteriów rozpoznawania zapalenia mięśnia sercowego.

Montgomery i współpracownicy opisali 23 mężczyzn z personelu wojskowego, u których rozpoznano zapalenie mięśnia sercowego po wystąpieniu ostrego, początkowo nagłego bólu w klatce piersiowej w ciągu 4 dni od podania szczepionki mRNA COVID-19.^[21]

W innym badaniu prospektywnym opisano sześciu mężczyzn, którzy byli hospitalizowani z podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego - wszyscy wkrótce po podaniu drugiej dawki szczepionki BNT162b2 mRNA COVID-19.^[22]

Zapalenie mięśnia sercowego związane ze szczepieniem COVID-19 mRNA występuje głównie u nastolatków płci męskiej w ciągu 1 tygodnia po szczepieniu, zwykle po drugiej dawce szczepionki, z odzyskaniem funkcji serca w ciągu 1-5 tygodni po hospitalizacji.^[8,12]

Mechanizm nie jest znany, ale może być związany z sekwencją mRNA, która koduje białko spike wirusa SARS-CoV-2, lub z odpowiedzią immunologiczną po szczepieniu.^[17,23] Natomiast częstość występowania uszkodzenia serca lub zapalenia mięśnia sercowego związanego z infekcją COVID-19 jest znacznie większa i szacowana na 100 razy większą niż zapalenie mięśnia sercowego związane z mRNA COVID-19.^[24,25] Ponadto zapalenie mięśnia sercowego związane ze szczepionką mRNA charakteryzuje się ogólnie łagodnym przebiegiem i dobrym wynikiem leczenia.

W omawianym badaniu ból w klatce piersiowej został uznany za niepokojący efekt uboczny po wstrzyknięciu szczepionki BNT162b2 mRNA. Chociaż objawy kliniczne ustąpiły spontanicznie u wszystkich pacjentów, możliwość wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego związanego ze szczepionką pozostaje nieznana. Brak jest opisu długoterminowych wyników stosowania szczepionki COVID-19 ale w naszym badaniu u prawie 100 proc. pacjentów z objawami zapalenia mięśnia sercowego ustąpiło w ciągu 1-2 tygodni, co jest zgodne z innym badaniem.^[17] Konieczny jest jednak długoterminowy nadzór z kontrolnymi badaniami kardiologicznymi, zwłaszcza MRI serca u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego związanym ze szczepionką.

W niniejszej pracy u jednego chorego, przyjętego do oddziału intensywnej terapii z ujemnym wynikiem PCR dla COVID-19, po zastosowaniu szczepionki mRNA COVID-19 rozpoznano zapalenie mięśnia sercowego, wykazując nieprawidłowości w badaniach enzymów sercowych (troponina-T, CK-MB), EKG, echokardiografii i MRI serca. Ponieważ chory pozostawał stabilny klinicznie, w trakcie hospitalizacji nie wskazano do wykonania biopsji endomiokardialnej. Chorego leczono przez 2 tygodnie Ibuprofenem - bez zalecanej terapii medycznej z powodu niewydolności serca, ponieważ w badaniach obrazowych stwierdzono prawidłową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Wszyscy pacjenci z subklinicznym zapaleniem mięśnia sercowego mieli podwyższoną troponinę-T bez podwyższenia CK-MB. Poziom troponiny-T był również wysoce czuły dla przesiewowego zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu. Dwóch pacjentów, u których rozpoznano zapalenie osierdzia, miało prawidłowy poziom troponiny-T ale ogólnie podwyższony poziom białka c-reaktywnego (CRP) lub wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR). U wszystkich siedmiu pacjentów z podwyższonym poziomem biomarkerów lub pozytywnymi wynikami badań laboratoryjnych stwierdzono prawidłową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), a tylko u trzech pacjentów stwierdzono minimalny wysięk w osierdziu.

Konwencjonalne badanie echokardiograficzne może nie być idealnym narzędziem diagnostycznym w przypadku podejrzenia szczepionkowego zapalenia mięśnia sercowego z powodu łagodnych objawów klinicznych. U pacjentów biorących udział w omawianym badaniu konwencjonalne badanie echokardiograficzne było prawidłowe.

Parametry odkształcenia i szybkości odkształcenia (speckle tracking echocardiography - STE) są użytecznymi środkami diagnostycznymi o wysokiej czułości dla wczesnego wykrywania subklinicznych zaburzeń funkcji komór^[26], a rezonans magnetyczny serca w większości przypadków może być najlepszym sposobem potwierdzenia rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego.

W niniejszej pracy u wszystkich naszych pacjentów z objawami kardiologicznymi przebieg choroby był łagodny. Byli oni leczeni Ibuprofenem przez 2 tygodnie, a enzymy sercowe wróciły do normy po 1-2 tygodniach leczenia ambulatoryjnego.

Zapalenie mięśnia sercowego może mieć cięższe objawy kliniczne, wymagające podania leku inotropowego lub wsparcia mechanicznego, jednak u jednego pacjenta z zapaleniem mięśnia sercowego w naszym badaniu, u którego wykonano badanie cMRI po 5 miesiącach od szczepienia, stwierdzono całkowite wyleczenie i brak blizn. Ogólnie rzecz biorąc, szczepienie COVID-19 mRNA daje wyjątkowo korzystne wyniki i powinno być zalecane u młodzieży.

Opisywane badanie miało pewne ograniczenia. Ze względu na ogólnokrajową tajską kampanię szczepień przeciwko COVID-19 rząd pilnie zadeklarował termin podania pierwszej dawki szczepionki mRNA COVID-19, a więc czas na zaopiniowanie przez komisję bioetyczną badań po pierwszej dawce był ograniczony. Jednak zapalenie mięśnia sercowego/zapalenie osierdzia, było częstsze w przypadku drugiej dawki szczepionki mRNA COVID-19. W naszym badaniu znalazło się kilku uczestników z subklinicznym zapaleniem mięśnia sercowego poprzedzonym bez objawów innych niż podwyższona troponina-T. Konieczne było zwrócenie się o zgodę na badanie krwi w dniu 14, co mogło ograniczyć udział w badaniu.

Mocne strony: Jest to pierwsze prospektywne badanie w Tajlandii podczas narodowej kampanii szczepień przeciwko COVID-19 dla młodzieży. Mocną stroną tego badania jest jego prospektywny projekt, w którym zastosowano seryjne pomiary enzymów sercowych, EKG I echokardiograficzne podczas trzech oddzielnych wizyt (dzień wyjściowy, dzień 3 i dzień 7). W trakcie całego omawianego badania stale współpracowało z sobą dwóch kardiologów z różnych instytucji w celu potwierdzenia rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia. Kolejną mocną stroną badania jest to, że uczestnicy i rodzice mogli skontaktować się z głównymi badaczami bezpośrednio przez internet lub telefonicznie w celu konsultacji i natychmiastowego leczenia.

Wnioski

Klinicznie podejrzewane zapalenie mięśnia sercowego jest przejściowo związane ze szczepionką BNT162b2 mRNA COVID-19 u niewielkiego odsetka młodocianych pacjentów. Ból w klatce piersiowej jest objawem alarmującym u pacjentów otrzymujących szczepionkę BNT162b2 mRNA COVID-19, zwłaszcza drugą dawkę BNT162b2. Stwierdziliśmy, że ryzyko wystąpienia tych objawów nie jest tak małe, jak podawano w innych doniesieniach, ale we wszystkich przypadkach objawy były łagodne i w ciągu 14 dni nastąpiło pełne wyzdrowienie.

Wkład autorów: Konceptualizacja, C,M,, S,M,, P,C,, A,P, i W,P,; Data curation, C,M,

S,M,, P,C,, A,P,; Analiza formalna, C,M,, S,M,, W,D,; Pozyskiwanie funduszy, C,M,; Badanie, C,M,; Metodologia, C,M,, S,M,, W,P,, A,P,; Administracja projektu, C,M,; Walidacja, C,M,, S,M,, W,D,; Pisanie - pierwotny projekt, C,M,, S,M,; Pisanie - przegląd i redakcja, C,M,, S,M,, P,C,, A,P, i W,P, Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu,

Zgoda komisji etycznej: Projekt badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Wydziału Medycyny Tropikalnej, Mahidol University (certyfikat nr MUTM 2021-068-01). Przed włączeniem do badania uzyskano od pacjentów pisemną świadomą zgodę.

Finansowanie: badanie otrzymało częściowe finansowanie z Departamentu Klinicznych Chorób Tropikalnych, Mahidol University. Fundatorzy nie mieli wpływu na projekt badania, zbieranie i analizę danych, decyzję o publikacji ani na przygotowanie manuskryptu.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Podziękowania: Dziękujemy wszystkim uczestnikom, którzy wzięli udział w tym badaniu. Chcielibyśmy podziękować Kong Thabbok Upatham Changkol Kho So Tho Bo School i Wachirathamsatit School za zespół i wsparcie procesu rejestracji. Dziękujemy firmie Roche za dostarczenie odczynników. Składamy specjalne podziękowania za finansowanie zapewnione przez Departament Klinicznej Medycyny Tropikalnej, Mahidol University. Specjalne podziękowania dla profesora Punnee Pitisuttitham, który udzielił cennych rad. Składamy również podziękowania pani Benjaluck Phonrat za wiele cennych rad. Specjalne podziękowania składamy panu Paulowi Adamsowi za cenne rady. Specjalne podziękowania kierujemy do Khun Arun Huntrap za wkład i wsparcie zespołu. Dziękujemy Johnowi Danielowi z Edanz (www,edanz,com/ac) za edycję projektu tego manuskryptu.

Bibliografia

1. Skowronski DM, De Serres G, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, N Engl J Med, 2021;384(16):1576- 77,
2. Walsh EE, Frenck Jk Rw, Falsey AR, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, et al, Safety and Immunogenicity of two RNA-based COVID-19 Vaccine Candidates, N Engl J Med, 2020;383:2439-50,
3. Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M, et al, The Advisory Committee on Immunization Practice's Interim Recommendation for use Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine - United states, December 2020, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2020;69:1922-4,
4. Faix DJ, Gordon DM, Perry LN, Raymond-Loher I, Tati N, Lin G, et al, Prospective safety surveillance study of ACAM2000 smallpox vaccine in deploying military personnel, Vaccine, 2020;38(46):7323-30,
5. Muthukumar A, Narasimhan M, Li QZ, Mahimainathan L, Hitto I, Fuda F, et al, In-Depth Evaluation of a Case of Presumed Myocarditis After the Second Dose of COVID-19 mRNA Vaccine, Circulation, 2021;144(6):487-98,
6. Tschope C, Ammirati E, Bozkurt B, Caforio ALP, Cooper LT, Felix SB, et al, Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions, Nat Rev Cardiol, 2021;18(3):169-193,
7. Fairweather D, Cooper LT Jr, Blauwet LA, Różnice między płciami w zapaleniu mięśnia sercowego i kardiomiopatii rozstrzeniowej, Curr Probl Cardiol, 2013;38(1):7-46,
8. Witberg G, Barda N, Hoss S, Richter I, Wiessman M, Aviv Y, Grinberg T, Auster O, Dagan N, Balicer RD, Kornowski R, Myocarditis after Covid-19 Vaccination in a Large Health Care Organization, N Engl J Med, 2021;385(23):2132-39,
9. Mevorach D, Anis E, Cedar N, Bromberg M, Haas EJ, Nadir E, et al, Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccine against Covid- 19 in Israel, N Engl J Med, 2021;385(23):2140-49,
10. Gargano JW, Wallace M, Hadler SC, Langley G, Su JR, Oster ME, et al, Use of mRNA COVID-19 Vaccine After Reports of Myocarditis Among Vaccine Recipients: Update from the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, June 2021, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2021;70(27):977-82,
11. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al,; European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases, Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases, Eur Heart J, 2013;34(33):2636-48, 2648a-2648d,
12. Su JR, McNeil MM, Welsh KJ, Marquez PL, Ng C, Yan M, Cano MV, Myopericarditis po szczepieniu, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1990-2018, Vaccine, 2021;39:839-45,
13. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F, Monitorowanie bezpieczeństwa w systemie Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), Vaccine, 2015;33(36):4398-05, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), Szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19), Accesssd January 23, 2022, https://www,cdc,gov/vac- cines/acip/meetings/slides-2021-10, html
14. Kuntz J, Crane B, Weinmann S, Naleway AL; Vaccine Safety Datalink Investigator Team, Myocarditis and pericarditis are rare following live viral vaccinations in adults, Vaccine, 2018;36(12):1524-27,
15. Bautista Garda J, Pena Ortega P, Bonilla Fernandez JA, Cardenes León A, Ramńez Burgos L, Caballero Dorta E, Ostre zapalenie mięśnia sercowego po podaniu szczepionki BNT162b2 przeciwko COVID-19, Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2021;74(9): 812-14,
16. Bozkurt B, Kamat I, Hotez Pj, Myocarditis with COVID-19 mRNA vaccines, Circulation, 2021;144:471-84,
17. Jeet Kaur R, Dutta S, Charan J, Bhardwaj P, Tandon A, Yadav D, et al, Cardiovascular Adverse Events Reported from COVID- 19 Vaccines: A Study Based on WHO Database, Int J Gen Med, 2021;14:3909-27,
18. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D, Szczepionki mRNA - nowa era w wakcynologii, Nat Rev Drug Discov, 2018;17(4):261- 79,
19. US food and Drug Administration, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine for Emergency Use in Adolescents in Another Importance Action in Flight Against Pandemic, Silver Spring, MD: US food and Drug Administration, 2021,
20. Montgomery J, Ryan M, Engler R, Hoffman D, McClenathan B, Collins L, et al, Myocarditis Following Immunization With mRNA COVID-19 Vaccines in Members of the US Military, JAMA Cardiol, 2021;6(10):1202-06,
21. Abu Mouch S, Roguin A, Hellou E, Ishai A, Shoshan U, Mahamid L, et al, Myocarditis following COVID-19 mRNA vaccination, Vaccine, 2021;39(29):3790-93,
22. Chilamakuri R, Agarwal S, COVID-19: Characteristics and Therapeutics, Cells, 2021;10(2):206,
23. Aikawa T, Takagi H, Ishikawa K, Kuno T, Myocardial injury characterized by elevated cardiac troponin and in-hospital mor- tality of COVID-19: An insight from a meta-analysis, J Med Virol, 2021;93(1):51-5,
24. Maiese A, Frati P, Del Duca F, Santoro P, Manetti AC, La Russa R, et al, Myocardial pathology in COVID-19 associated cardiac injury: a systematic review, Diagnostics (Basel), 2021;11(9):1647,
25. Hsiao JF, Koshino Y, Bonnichsen CR, Yu Y, Miller FA Jr, Pellikka PA, Cooper LT Jr, Villarraga HR, Speckle tracking echocardi- ography in acute myocarditis, Int J Cardiovasc Imaging, 2013;29(2):275-84,